Aktuelles: Eine Frage der richtigen Faltung

Forschende des Leibniz-Instituts für Immuntherapie (LIT) untersuchten hunderte Patienten mit akuter myeloischer Leuk?mie (AML). Dabei entdeckten sie, dass bestimmte Mutationen des Proteins STAG2 eine ver?nderte Faltung der DNA im Zellkern verursachen und so zur Entstehung der AML beitragen. 

Hintergrund
Die dreidimensionale Struktur der DNA im Zellkern wird durch den Proteinkomplex Cohesin stabilisiert. Er hilft dabei, die DNA richtig zu falten und so die Aktivit?t von Genen zu steuern. Cohesin enth?lt die zwei sehr ?hnlichen Untereinheiten STAG1 oder STAG2. Bei myeloischen Leuk?mien sind insbesondere Mutationen in der Cohesin-Untereinheit STAG2 h?ufig anzutreffen, w?hrend solche in STAG1 praktisch nie beobachtet werden. ?Wir wollten herausfinden, warum gerade die STAG2 Untereinheit so oft betroffen ist und wie eine Mutation, die zum Funktionsverlust des Cohesinkomplexes führt, zur Entstehung von Leuk?mie beitragen kann“, erkl?rt Prof. Michael Rehli, Leiter der LIT-Arbeitsgruppe.

Studienergebnisse 
In Zusammenarbeit mit Prof. Ruud Delwel vom Erasmus Medical Center in Rotterdam untersuchten die Forschenden Ver?nderungen der r?umlichen DNA-Struktur bei AML-Patientenproben mit und ohne Cohesin-Mutationen. Sie fanden heraus, dass Mutationen von STAG2 zu einer Ver?nderung der DNA-Struktur in AML-Zellen führen. 百利宫_百利宫娱乐平台￥官网e Ver?nderungen beeintr?chtigen die normale Genregulation, was zur Folge hat, dass bestimmte Gene entweder überm??ig oder gar nicht mehr aktiviert werden. Besonders bemerkenswert an dieser Entdeckung ist, dass diese St?rungen nicht durch das Protein STAG1 kompensiert werden k?nnen, was die Rolle von STAG2 bei der AML hervorhebt.
In einem weiteren Schritt untersuchten die Forschenden h?matopoetische Stammzellen aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen. 百利宫_百利宫娱乐平台￥官网e Stammzellen sind Vorl?uferzellen, die sich zu Blut- und Immunzellen weiterentwickeln k?nnen. ?Wir deaktivierten STAG2 in diesen Zellen, woraufhin sie Schwierigkeiten hatten, sich normal zu entwickeln und in einem unreifen Zustand verblieben – ein Merkmal, das typisch für AML ist. Interessanterweise trat dieses Problem nicht auf, wenn stattdessen STAG1 deaktiviert wurde. 百利宫_百利宫娱乐平台￥官网 zeigt, wie wichtig STAG2 für die normale Entwicklung dieser Zellen ist“, erl?utert Erstautor Dr. Alexander Fischer die Ergebnisse. 

Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse verdeutlichen, dass STAG2 eine zentrale Rolle bei der Organisation der DNA, der Regulierung der Genaktivit?t und der Differenzierung von h?matopoetischen Stammzellen zu Blut- und Immunzellen spielt.  Mutationen im STAG2-Gen k?nnen daher zur Entstehung von AML führen. ?百利宫_百利宫娱乐平台￥官网e innovative Forschung bietet wertvolle Einblicke in die molekularen Mechanismen der AML und k?nnte neue Ans?tze für Diagnose und Therapie er?ffnen,“ fasst Projektleiterin Dr. Claudia Gebhard die Bedeutung der Ergebnisse zusammen.

?ber das Leibniz-Institut für Immuntherapie (LIT)
Das LIT ist ein Institut innerhalb der Leibniz-Gemeinschaft mit Sitz in Regensburg, Deutschland. Unsere Aufgabe ist es, innovative Therapien für die Behandlung von Krebs, Autoimmunit?t und chronischen Entzündungen zu entwickeln. Durch die Reprogrammierung von Immunzellen mittels synthetischer und pharmakologischer Strategien bauen wir Zellen, die Leben retten.

Originalpublikation
Alexander Fischer, Benjamín Hernández-Rodríguez, Roger Mulet-Lazaro, Margit Nuetzel, Fabian H?lzl, Stanley van Herk, Fran?ois G. Kavelaars, Hanna Stanewsky, Ute Ackermann, Amadou H. Niang, Noelia Diaz, Edith Reuschel, Nicholas Strieder, Inmaculada Hernández-López, Peter J.M. Valk, Juan M. Vaquerizas, Michael Rehli, Ruud Delwel, Claudia Gebhard. STAG2 mutations reshape the cohesin-structured spatial chromatin architecture to drive gene regulation in acute myeloid leukemia. Cell Reports, 2024.

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114498 (externer Link, ?ffnet neues Fenster)