Arbeitsgruppe Reichold

PD Dr. rer. nat. Markus Reichold
Fachanatom und Fachphysiologe

Büro: VKL4.2.19 Tel.: 0941/943-2943 Email

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STUDIUM

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PROMOTION, POSTDOC, HABILITATION

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Mutation des peroxisomalen Proteins EHHADH als Ursache eines autosomal dominanten renalen Fanconi Syndroms

Das renale Fanconi-Syndrom ist durch eine tiefgreifende St?rung des proximalen Tubulus gekennzeichnet, welche ganz unterschiedliche molekulare Ursachen aufweisen kann. Als Zeichen dieser St?rung zeigen Fanconi-Patienten einen Verlust von Substraten mit dem Urin, welche normalerweise überwiegend im proximalen Tubulus resorbiert werden, z.B. Glucose, Phosphat, Bikarbonat und Aminos?uren.
Als Ursache der hier untersuchten Form des erblichen renalen Fanconi-Syndroms konnte Prof. Kleta eine Mutation in dem peroxisomalen Protein EHHADH identifizieren. Die Mutation generiert eine mitochondriale Targeting-Sequenz, so dass das mutierte EHHADH-Protein f?lschlicherweise in die mitochondriale Matrix importiert wird. Hier interferiert es mit Proteinen der mitochondrialen β-Oxidation und st?rt dadurch die ATP-Synthese. 百利宫_百利宫娱乐平台￥官网e Einschr?nkung der Energiebereitstellung führt in der Folge zur Verminderung des energieabh?ngigen Transports im proximalen Tubulus.

Mutationen des mitochondrialen Enzyms GATM als Ursache eines autosomal dominanten renalen Fanconi Syndroms

Unser Kooperationspartner Prof. Robert Kleta (University College London) hat mittels Kopplungsanalyse (LOD Score > 3) ein weiteres Gen gefunden, welches ebenfalls ein renales Fanconi-Syndrom verursacht. Bei diesem zweiten Genprodukt handelt es sich um ein mitochondriales Protein, die Glycinamidinotransferase (GATM). Die Erkrankung zeigt komplette Penetranz und wird autosomal dominant vererbt.
Ziel dieses Projekts ist die Erforschung der molekularen Ursachen dieser neuartigen Nierenerkrankung. Aufgrund der intrazellul?ren Lokalisation von FAP2 stehen bei der Aufkl?rung des Pathomechanismus die Mitochondrien im Mittelpunkt.
Die Erkrankung kann relevante Erkenntnisse über die Pathogenese dieses renalen Fanconi-Syndroms liefern. Ferner wird ein besseres Verst?ndnis der molekularen Krankheitsursachen dabei helfen, symptomatische Therapien für die betroffenen Patienten zu entwickeln.

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Untersuchung des renalen Ph?notyps bei CLN7-Patienten

Die neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL, Batten disease) ist eine autosomal-rezessiv vererbte seltene Stoffwechselkrankheit. Die Erkrankung geh?rt zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und umfasst mehrere Formen (CLN1-14). Alle diese Formen haben gemeinsam, dass Mutationen in lysosomalen Proteinen zu unphysiologischen Ablagerung von wachsartigen Ceroid-Lipofuszinen in verschiedenen K?rperzellen der Patienten führen. Die Symptome, die bereits im Kindesalter beginnen, umfassen eine Degeneration der Retina mit Erblindung, ein fortschreitender geistiger und motorischer Abbau, Demenz und Epilepsien. Alle Formen sind momentan unheilbar und führen unweigerlich zum Tod.

Obwohl der schwere Gehirn-Ph?notyp bei den Patienten dominiert, sind die Ablagerungen auch in anderen Geweben zu beobachten. Unsere ersten Untersuchungen an einer CLN7-Knockoutmaus haben ergeben, dass der frühproximale Tubulus dieser Tiere enorme Mengen an Lipofuszin enth?lt. Anhand dieser Knockoutmaus und zweier CLN7-knockout Zelllinien soll untersucht werden, welchen Einfluss diese Ablagerungen auf die Nierenfunktion haben und in wie weit ein renaler Ph?notyp zur frühen Sterblichkeit der Patienten beitr?gt.

Momentan ist über die Funktion des CLN7-Proteins (MFSD8) nur sehr wenig bekannt. Es wird vermutet, dass es sich dabei um einen lysosomalen Transporter handelt, welcher Protonen in das Lumen der Organellen transportiert. Ein weiteres Ziel dieses Projekts soll daher sein, die Funktion des CLN7-Proteins zu ergründen und dessen Beitrag zur Funktion von Lysosomen und der Funktion des proximalen Tubulus zu untersuchen.